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如将美国药典中纯化水与注射用水的水质标准作一比较,就可看出二者的主要区别。它们的理化指标相同,但注射用水对热原及微生物的要求高于纯化水。表1.1列出了美国药典中纯化水和注射用水热原和微生物的区别。

表1.1    美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的区别

种  类
项  目
纯化水 注射用水
微生物 <100CFU/mL 10CFU/100mL
热原 不指定 <0.25EU/mL
生产方法 蒸馏
离子交换
反渗透
其他适当的方法
蒸馏
反渗透
纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺,纯化水的制备工艺可以有各种选择,但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件,如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透,中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。
制药用水制备方法选定原则
制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外,必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采用反渗透,而注射用水系统则更多地使用蒸馏法,蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路(用水回路)中的主要用水点。
从制药用水源水的选择上,美国药典有较大的灵活性,按其规定,注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得,并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。当然美国的饮用水标准与中国的并不相同。专家们认为,美国药典的这种灵活性赋予了“条款”广泛的适用性,从其对制药用水系统的论述看,它对水质的控制绝不局限于以往的项目及指标上,而且延伸到了系统的设计、建造、验证及运行监控等各个方面。
国内注射用水均采用蒸馏法,这当然与国内反渗透器的质量现状有关。应当指出,不同的蒸馏水机对源水要求不同,不同型号的蒸馏水机,由于性能上的差异,它们可以分别以纯化水、去离子水、深度软水为源水,制备得到符合标准的注射用水。另一方面,以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水,或以符合标准的纯化水来制备注射用水,并不一定能保证出水达到规定的标准,这与所选用设备的性能相关。还应当指出,源水的水质必须监控,取水点应尽可能避开污染源。
制药用水的生产采用连续的处理步骤,每一步均有其特殊的水质控制要求,它必须达到设定的处理能力,此外,它还应能保护其后道步骤的有效运行。
美国药典将注射用水的最后一道工序只局限于反渗透和蒸馏。蒸馏法历史悠久,结果可靠。其他技术,如超滤技术,虽然有可能用于注射用水的生产,但尚未广泛应用,目前在中国药典及国外药典中均没有作为注射用水的成熟工艺正式收载。从微粒控制的角度看,反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水工艺的适当选择表1.2所列数据表明了杂质颗粒大小与水处理的关系。
表1.2     杂质颗粒大小与水处理方法的关系

粒径/mm 10-7   10-6   10-5   10-4   10-3  10-2  10-1  1  10
分类 溶解物 胶体 悬浮物
水处理方法 蒸馏 超过滤 精密过滤 自然沉降过滤
  离子交换 混凝、澄清、过滤
  电渗析  
  反渗透  
制药用水的贮存
一、    贮罐及其选用
制药用水系统中,纯化水的贮存和注射用水的贮存具有相似的要求和微生物控制标准。贮罐设计的理念极其相似,在制药用水贮罐设计的标准中,影响确定贮罐的类型和容量以及微生物控制方法和主要因素是用户的水质要求和用水量负荷高峰与低谷的分布情况,贮罐需要的数量、使用周期和时间。贮罐的设计是为了确保预处理和最终处理水供应之间的平衡,以及系统是否需要再循环。仔细考虑这些因
表2.1  工艺用水系统中设置贮罐与否的比较

贮 罐 系 统
优  点 缺  点
①    提供空气隔离,以最大限度地减少热注射用水源的后续污染;
②    通过让热的注射用水进水流均匀流入贮罐,最大限度地减少注射用水冷却器的容量;
③    可满足理想的注射用水高峰用量,以适应生产方案需要;
④    系统压力通过正压点日常排泄或热水消毒而释放;
⑤    与无水箱系统相比,操作条件更易维持,潜在问题也更易控制;
⑥    通过分散阀门和喷球之间的压力降来清除用水点压力控制阀的气蚀
①    贮藏、过滤器等的资金投入增加;
 
 
②    与无贮罐系统比较,所涉及到的消毒蒸汽量更多;
 
 
③    如果系统每天排水,注射用水潜在的损耗会比无贮罐环路系统更大
无 贮 罐 系 统
①    资金投入较少(无贮罐、无过滤器);
 
 
②    因是“完全焊接管”系统,杀菌效果更好的感觉增加;
 
 
③    如果系统每天排放,注射用水潜在的损失会比贮罐系统更少
 
 
①    可能会因无注射用水贮罐而不能满足常温系统的峰值要求;
②    在热水状态时注射用水会热膨胀,除了在冲洗-排泄时以外,任何地方都得不到消毒缓解;
③    隔离空气比贮存水箱系统更困难;
 
④    与贮罐系统相比,压力更难管理和控制
素,确定恰当的设计标准,对制药用水系统的建造成本以及系统的成功使用都会有明显影响,而制药用水系统的所谓成功,就是能够以一个较小的处理系统来满足工艺用水的高峰要求,并且使用水量调控方便,容易保持工艺要求的用水水质标准。
从满足生产要求看,贮罐应有足够大的容量。然而大的贮罐,其内表面积大、水流动速度低,容易长菌。此外,在用水量不同时,贮罐需要以通气(充氮或以空气作动力学的补偿)来保持适当的压力平衡。贮罐顶部通气区域存在低温点是水系统污染的风险因素,应予以高度重视。
制药用水贮罐容量的大小,应以满足不同产品生产时用水高峰期的需要为原则,即不同产品生产的任何用水高峰时,贮罐内的水位均不得低于输送泵所要求的水位(通常为1.2m左右)。否则水泵空转,一则造成机械故障甚至泵的损坏,二则使生产供水中断或达不到规定需要量而影响生产。此外,贮罐的容量还应保证有足够量的储备水,以便在进行维修和出现某一故障时,能有序的将系统关闭。
制药用水贮罐的容积,应该根据各工艺用水点的用水量之和以及循环管道流水量的变化参数来确定,但这些资料在实际生产中很难准确获得。因此,通常可用以下经验公式近似地估算贮罐容积大小。
循环水系统贮罐的容积:
                   V=Qt
式中V——贮罐的容积,m3
    Q——连续生产,一天中每小时的最大平均用水量,m3/h;
t——贮罐每天最大连续出水的持续时间,h。
当难以收集上述数据时,可根据每个产品生产周期中工艺用水量的百分数(经验值)来确定,例如,对每天工艺用水量不大的生产线用贮罐,其容积可取工艺用水量的50%~100%;对每天工艺用水量较大的生产线贮罐,则可取25%~30%。
在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型。按照贮罐能否进行在线灭菌来分,又可将贮罐分为受压贮罐(压力容器)和常压贮罐(非压力容器)。
在大多数情况下,当贮罐的容积不十分大时,采用立式贮罐是比较合理的,因为这种情况下,贮罐容积的利用率较高,比较容易满足输送泵对水位的要求。
在国外,不仅注射用水系统设置在线灭菌,不少纯化水系统也设置了在线灭菌设备,为确保对系统的安全运行创造必要的条件。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌作在线灭菌时,必须使用耐压的贮罐。在此情况下,贮罐应安装安全阀。
为满足产品的特殊需要,贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能,充氮量可自动调节,氮气不断充入,使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时,充氮量加大;用水量小时,充氮减少。贮罐还应有防止蒸汽在系统中过滤器积存冷凝水后长菌的措施,应对过滤器定期进行检查。
常见的管道配件叙述如下:
(1)   进水管
在纯化水或蒸馏水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门,以便必要时隔离进水管路。进水管路至罐体边缘应留150~200mm距离,以方便安装和拆卸。贮罐进水管的管径按照输送水泵的流量或工艺用水的最大设计秒流量计算。
(2)   出水管
    制药用水系统由于水质优良,不必担心管道堵塞。出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求,因此通常设置在贮罐的底部。出水管的管径按照工艺用水的最大设计秒流量计算。
(3)   溢流管
纯化水贮罐上可设置溢流水管(注射用水贮罐一般不设溢流管),用于控制贮罐内部的最高水位。溢流管口底应在允许最高水位以上20mm,溢流管径应比进水管大一些。为了保护贮罐内贮水不会受到污染,溢流管不得直接与排水系统相通,其间要有卫生型水封,溢流管上不允许安装阀门。
新型的纯化水系统,因设有在线灭菌系统而不设溢流管。当贮罐内水位达到高水位时,纯化水停止生产,自动转入内循环程序;一旦水位下降时,纯化水系统又转入正常运行。
(4)   水位指示装置
    制药用水贮罐目前有两类水位指示装置:一类为可视液位计,例如玻璃管水位计,使用这类水位计的问题是存在污染的风险,因为玻璃管水位计中的水在一定程度上说是死水,容易长菌,也不便清洁和消毒;另一类为电信号水位控制装置,对于为避免微生物污染经常需要采用密闭贮罐的制药用水系统来说,这类水位控制装置的使用越来越多。
(5)   排水管
    为了放空贮罐和排出在线清洗(CIP)时使用的清洗液,贮罐需要设置排水管。排水管口可由贮罐底部接出,排水管道上应安装阀门,用于隔离贮罐内外。排水管径一般在40~50mm左右。
(6)呼吸过滤器
   工艺用水过程中,为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22цm的除菌级疏水性过滤器。
(7)喷淋装置
    为满足定期清洁的要求,贮罐顶部需设置喷淋装置(喷淋球或喷淋管),以便必要时进行在线清洁。
对于采用再循环的工艺用水系统,贮罐的设计应包括在其内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球(立式贮罐)和横向喷淋管(卧式贮罐),以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态,用以控制工艺用水系统中的微生物。为了提高清洗质量,通常卧式贮罐使用的喷淋管,在喷淋管的各个方向上设置有特殊的万向喷嘴。
注射用水的贮罐,应根据注射用的贮存方式,如保温贮存或常温贮存,决定是否给贮罐设计保温夹套或设排风扇。对需加热贮存的工艺用水贮罐,一般设夹套,夹套接锅炉蒸汽,以保持水温;有时需另设热交换器,降低贮罐中水的温度,以防止水温过高,影响输送泵的正常运行。
为了避免贮罐内吸入的二氧化碳对水的电导率产生不良影响,可以采用充氮保护的方法。在用水高峰时,经过无菌过滤氮气的送气量自动加大,始终保证贮罐内部维持正压;在用水量小时,送气量自动减少,但仍对贮罐外维持一个微小的正压。这样做的好处是防止水中氧含量的升高、二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。
由于贮罐有放空管对水位的变化作动力学的补偿,因而在贮罐罐顶上方应配以疏水性的除菌级呼吸过滤器,以减少进出水时可能造成的外部空气中微生物和固体粒子进入贮罐后污染贮水。另一个防止贮罐内部水被空气污染的办法是采用气体排气自动控制系统,将经除菌过滤的空气不断地输入贮罐中,其工作原理与充氮保护相同。
工艺用水系统中单个贮罐的最大体积往往受厂房设施中有效空间的限制。有时不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量。在这种情况下,贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计、精心施工,注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施,确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道,满足工艺用水系统对微生物控制的特殊要求。
按照药品生产质量管理规范(GMP)的要求,贮罐应尽可能设置在接近用水点的位置,贮罐设置的位置应同时考虑投资及运行成本。理想的方案是将贮罐设置在既靠近制水设备,又靠近用水点的位置,还应注意方便操作,便于维修的实际需要。
对于贮罐的选用,在大多数情况下采用立式贮罐是比较合理的,因为立式贮罐可满足罐内水位不会降到系统输送泵的净正吸水压头(泵的这个吸水压头通常为1.2m以下)所要求的水位之下,所需要的贮水容积相对来说较小,也即贮罐容积的利用率较高。但如果贮水系统所在的房间高度不高,罐顶所处的空间有限,则应选择卧式贮罐。
当工艺用水系统灭菌采用压力纯蒸汽时,需要采用耐压贮罐。这样,可以使贮罐在较高的压力和温度下正常工作。不过,由于贮罐按照压力容器的要求制造,作为压力容器应安装安全阀。
采用耐压贮罐的缺点是费用较高。而当工艺用水系统使用常压的热水或流通蒸汽,或者是其他化学方法灭菌时,可以采用常压贮罐。一般情况下,贮罐设有液位控制器,以保证有足够的水在使用回路中保持循环。贮罐还应设有纯蒸汽灭菌装置,必要时可对整个工艺用水系统灭菌。在特殊的情况下,贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能。
二、     贮罐的材料及制造要求
与制药用水接触的贮罐罐体材料应采用耐腐蚀、无污染、无毒、无味、易清洗、耐高温的材料制造。通常,工艺用水贮罐采用316L不锈钢材料制造,而不直接与工艺用水接触的部品、零件则可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不锈钢材料制造。
贮罐的罐盖、人孔和罐底阀门等零部件的设计应方便拆卸、方便清洗。贮罐上凡是可拆卸的零部件都应设计为卫生连接的方式,以便于防止污染即可拆卸部位应不易贮存和滞留液体,不易造成死水段,以致使微生物容易滋生和繁殖。
罐体结构件不得有裂纹、开焊和变形,罐内表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖锐突角等影响表面光滑的缺陷,应避免死角、沙眼。可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、无析出物、耐高温、寿命长、绝无脱落物,各种物理化学性能指标符合注射级(注射用水)或卫生级(纯化水)工艺用水的质量要求。贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光,以致贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6μm的标准,罐体外部的表面也应抛光处理。
若贮罐是为热贮存方式的工艺用水系统设置,则罐体可设置一层或两层保温绝缘材料:一层为矿棉(非石棉制品),另一层为现场成型聚酯材料。保温层的最外一层最好再使用0.5mm左右厚的材质(如304或304L的抛光不锈钢薄板)完全密封包住,所有的连接缝处均应用硅胶密封,以防潮湿空气进入。保温后的贮罐表面必须光洁、平整,不会有颗粒性物质脱落。对制药用贮罐的保温,不允许使用石棉、水泥抹面,要求至少应使用铝合金一类的金属薄板包裹贮罐的保温层,不允许有保温材料脱弱物暴露在贮罐外部。
制药用水系统的消毒和灭菌
一、    巴斯德消毒
巴斯德灭菌(Pasteurization)是法国科学家巴斯德发明的灭菌法,因其对象主要是病源微生物及其他生长态菌,故又称巴氏消毒。巴氏消毒系指将饮料或其他食物(如牛奶或啤酒)加热到一定温度并持续一段时间,以杀死可能导致疾病、变质或不需要的发酵微生物的过程。它也可指射线杀菌法破坏持质称罚ㄈ缬慊虬鋈猓┠诘大部分微生物以防止其变质的过程。对制药用水系统而言,巴氏消毒常指低温灭菌。
经典的巴氏消毒主要使用在食品工业中对牛奶进行消毒处理,在杀灭牛奶中的结核菌的同时,保留了牛奶中对人体生长所需的维生素的蛋白质,使牛奶成为安全的营养品,将牛奶进行巴氏消毒的程序与一般无菌产品的灭菌程序相仿,所不同的是温度较低,时间较长,通常先将牛奶加热到80℃,停留一定时间,进行消毒,完成消毒后,将其冷却至常温即成为消毒牛奶。所采用的设备为多效巴氏消毒器,以节约能源。在多效消毒器中,第一效是用已消毒好的热牛奶对待消毒的冷牛奶通过热交换器进行预热;第二效是将已预热待消毒的牛奶加热至80℃并停留一段时间,完成对牛奶的消毒;第三效是用水将一效已回收能量的消毒牛奶进一步冷却至常温,然后出消毒器。
巴斯德消毒的另一个经常采用的重点部位是使用回路,即用
80℃以上的热水循环1-2h,这种方法行之有效。采用这一消毒手段的纯化水系统,其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。由于巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。一个前处理能力较好的水系统,细菌内毒素则可控制在5EU/ml的水平。
二、    臭氧消毒
   在水处理系统中,水箱、交换柱以及各种过滤器、膜和管道,均会不断的滋生和繁殖细菌。消毒杀菌的方法虽然都提供了除去细菌和微生物的能力,但这些方法中没有哪一种能够在多级水处理系统中除去全部细菌及水溶性的有机污染。目前在高纯水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法是用臭氧。
   1905年起,臭氧就开始用于水处理。它较用氯处理水优越,能除去水中的卤化物。此方法在国内水系统中的应用仅处于起步阶段。在国外,这种消毒方式已非常普遍,这是由于臭氧不会产生有害的残留物。
使用臭氧消毒并在用水点前安装紫外灯减少臭氧残留,是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒的常用方法之一。
(1)化学性质及功效
臭氧(O3)是氧的同素异形体,它是一种具有特殊气味的淡蓝色气体。分子结构呈三角形,键角为116°,其密度是氧气的1.5倍,在水中的溶解度是氧气的10倍。臭氧是一种强氧化剂,它在水中的氧化还原电位为2.07V,仅次于氟(2.5V),其氧化能力高于氯(1.36V)和二氧化氯(1.5V),能破坏分解细菌的细胞壁,很快地扩散透进细胞内,氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶等,也可以直接与细菌、病毒发生作用,破坏细胞、核糖核酸(RNA),分解脱氧核糖核酸(DNA)、RNA、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物,使细菌的代谢和繁殖过程遭到破坏。细菌被臭氧杀死是由细胞膜的断裂所致,这一过程被称为细胞消散,是由于细胞质在水中被粉碎引起的,在消散的条件下细胞不可能再生。应当指出,与次氯酸类消毒剂不同,臭氧的杀菌能力不受PH值变化和氨的影响,其杀菌能力比氯大600-3000倍,它的灭菌、消毒作用几乎是瞬时发生的,在水中臭氧浓度0.3-2mg/L时,0.5-1min内就可以致死细菌。达到相同灭菌效果(如使大肠杆菌杀灭率达99%)所需臭氧水药剂量仅是氯的0.0048%。
臭氧对酵母和寄生生物等也有活性,例如可以用它去除以下类型的微生物和病毒。
①病毒  已经证明臭氧对病毒具有非常强的杀灭性,例如Poloi病毒在臭氧浓度为0.05-0.45mg/L时,2min就会失去活性。
②孢囊  在臭氧浓度为0.3mg/L下作用2.4min就被完全除掉。
③孢子  由于孢衣的保护,它比生长态菌的抗臭氧能力高出10-15倍。
④真菌  白色念珠菌(candida albicans)和青霉属菌(penicillium)能被杀灭。
⑤寄生生物  曼森氏血吸虫(schistosoma  mansoni)在3min后被杀灭。
此外,臭氧还可以氧化、分解水中的污染物,在水处理中对除嗅味、脱色、杀菌、去除酚、氰、铁、锰和降低COD、BOD等都具有显着的效果。
应当注意,虽然臭氧是强氧化剂,但其氧化能力是有选择性的,像乙醇这种易被氧化的物质却不容易和臭氧作用。
(2)臭氧的发生及常用浓度
臭氧的半衰期仅为30-60min。由于它不稳定、易分解,无法作为一般的产品贮存,因此需在现场制造。用空气制成臭氧的浓度一般为10-20mg/L,用氧气制成臭氧的浓度为20-40mg/L。含有1%-4%(质量比)臭氧的空气可用于水的消毒处理。
产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气作原料,通过放电法制得。另一个生产的臭氧的方法是电解法,将水电解变成氧元素,然后使其中的自由氧变成臭氧。
使用电解系统生产臭氧的主要优点是:
①   没有离子污染;
②   待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料,因此没有来自系统外部的其他污染;
③   臭氧在处理过程中一生成就被溶解,即可以用较少的设备进行臭氧处理。
若在加压条件下,可生产出较高浓度的臭氧。
(3)残留臭氧去除法
经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前,应当将水中残存(过剩)的臭氧去除掉,以免影响产品质量。臭氧的残留量一般应控制在低于0.0005-0.5mg/L的水平。从理论说,去除或降低臭氧残留的方法有活性炭过滤、催化转换、热破坏、紫外线辐射等。然而在制药工艺应用最广的方法只是以催化分解为基础的紫外线法。具体做法是在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器,当开始用水或生产前,先打开紫外灯即可。晚上或周末不生产时,则可将紫外灯关闭。一般消除1mg/L臭氧残留所需的紫外线照射量为90000μW·s/cm2。    
(4)注意事项
臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统,当其发生变化时应及时调整臭氧的用量。在实际生产中,及时进行调节有一定的困难。
另一个须考虑的问题是水中有机物的含量,当水的混浊度小于5mg/L时,对臭氧消毒灭菌的效果影响极微,混浊度增大,影响消毒效果。如果有机物含量很高时,臭氧的消耗量将会升高,其消毒能力则下降,因为臭氧将首先消耗在有机物上,而不是杀灭细菌方面。因此,国外制药业在制药用水系统中增加了总机碳(TOC)的监控项目。但糟糕的是,在受到严重有机物污染的进水中用臭氧处理后,大的有机物分子会破裂成微生物新陈代谢的营养源,因此,在没有维持管网臭氧浓度的情况下,反会使得粘泥增多,进而使水质恶化。
在许多方面,作为消毒剂的臭氧和氯气,它们的优点是互补的。臭氧具有快速杀菌和灭活病毒的作用,对于除嗅、味和色度,一般都有好的效果。氯气则具有持久、灵活、可控制的杀菌作用,在管网系统中可连续使用。所以臭氧和氯气结合起来使用,看来是水系统消毒最为理想的方式。
三、    紫外线消毒
(1)紫外线杀菌的机理及规则
紫外线杀菌的原理较为复杂,一般认为它与对生物体内代谢、遗传、变异等现象起着决定性作用的核酸相关。微生物病毒、噬菌体内都含有RNA和DNA,而RNA和DNA的共同特点是具有由磷酸二酯按照嘌呤与嘧啶碱基配对的原则相连的多核苷酸链,它对紫外光具有强烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下,核酸的功能团发生变化,出现紫外损伤,当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射又能保持一定时间时,细菌便大量死亡。
波长在200-300nm之间的紫外线有灭菌作用,其灭菌效果因波长而异,其中以254-257nm波段灭菌效果最好。这是因为细菌中的脱氧核糖核酸(DNA)核蛋白的紫外吸收峰值正好在254-257nm之间。如将该波段紫外线的灭菌能力定为100%,再同其他波长紫外线的灭菌能力作比较,其结果如表3.1所示。由表可以看出,超过或低于254-257nm的紫外线,随波长的增加或减少,灭菌效果均急剧下降。
表3.1  不同波长的紫外线灭菌能力

波长/nm 220 230 240 250 254 257 260 270 280 290 300 310 360 400
相对灭菌率/% 0.25 0.4 0.63 0.91 1.0 1.0 0.99 0.87 0.6 0.5 0.06 0.013 0.0003 0.0001
紫外线的灭菌效果同紫外线的照射量不成线性关系,即被杀死细菌的百分数并不是与照射剂量成正比的(紫外线照射量等于紫外线的辐照度值乘以时间)。只有在照射量很低而细菌数目又很多的时候,紫外线照射量才同细菌的死亡率呈线性关系。当紫外线照射量加大后,每单位剂量的紫外线的增量,并不杀死一定数目的细菌,而是杀死当时还活着的细菌中间某一特定百分数的细菌。从这个意义上看,在紫外线杀菌过程中,微生物的死亡也遵循湿热灭菌的对数规则(参见中国药典附则)。
即          N/N0=e -KD
式中  N0——紫外线照射前的细菌数目;
e——紫外线照射后的细菌数目;
D——紫外线剂量大小;
K——常数。
3.2示出了紫外线不同照射量时的灭菌率。表中可清楚地看出,对不同细菌要达到同一灭菌率时,所需的紫外线照射量相差甚大。例如酵母菌要达到90%~100%的灭菌率时,需要紫外线照射量为14700μW·s/cm2。而大肠杆菌则需1550μW·s/cm2,二者相差10倍。
表3.2    紫外线不同照射量时的灭菌率

菌种 紫外线照射量/(μW·s/cm2 紫外线波长/nm 灭菌率/%
大肠杆菌 310
1550
500
3500
254
254
270
270
1-10
99-100
20
80
金黄色葡萄球菌 440
3670
265
265
1-10
90-100
绿浓杆菌 294
4400
265
265
1-10
90-100
酵母菌 2570
14700
265
265
1-10
90-100
巨大杆菌 390
2900
254
254
20
80
霍乱菌 450 265 1-10
不同种类的微生物在不同照射量下,被杀灭的程度各不相同。
(2)紫外线杀菌装置
紫外线杀菌装置结构,由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。外壳由铝镁合金或不锈钢等材料制成,以不锈钢制品为好。其壳筒内壁要求有很高的光洁度,要求其对紫外线的反射率达85%左右。
紫外线杀菌灯为高强度低压汞灯,可放射出波长为253.7nm的紫外线,这种紫外线的辐射能量占灯管总辐射能量的80%以上,为保证杀菌效果,要求其紫外线照射量大于3000μW·s/cm2,灯管寿命一般不短于7000h。
紫外灯的灯管是石英套管,这是由于石英的污染系数小,耐高温,且石英套管对253.7nm的紫外线的透过率高达90%以上,但石英价格较贵,质脆、易破碎。
紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计时器及开关等。经验表明,使用紫外线灭菌时,由于长期使用紫外线,有可能使杀菌装置或其附近的非金属材料老化,使之降解,导致电阻率的改变。因此,对紫外杀菌器的质量要求主要有两点:一是高的杀灭率,一般要求大于99.9%;二是当纯水或高纯变化的水通过该装置后,电阻率降低值不得超过0.5MΩ· CM(25℃)。
(3)紫外消毒的影响因素和注意事项
紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间是紫外光线杀菌效果的决定因素。由于波长为253.7nm的紫外光线杀菌能力最强,因此要求用于杀菌的紫外线灯的辐射光谱能量集中在253.7nm左右,以取得最佳杀菌效果。
①安装位置  紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好,但也应留有从一端装进或抽出石英套管和更换灯管的操作空间。由于被杀死的细菌尸体污染纯水,因此要在紫外杀菌器后面安装过滤器,一般要求滤膜孔径≤0.45μm。
②流量  当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动较小时,流量对杀菌效果有显着的影响,流量越大、流速越快,被紫外线照射的时间就越短;细菌被照射的时间缩短,被杀菌的概率也因而下降。如流量不变,源水中微生物污染水平高时,污染菌除去率也高,但出水中菌检合格率可能下降。
③水的物理化学性质  水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程度的吸收,其结果是降低杀菌效果。色度对紫外线透过率影响最大,浊度次之,铁离子也有一定影响。紫外线杀菌器对水质的要求一般为:色度<15,浊度<5,总铁含量<0.3mg/L,细菌含量≤900个/ml。尽管中国药典收载的纯化水标准中没有微生物污染控制的项目和限度,但一般地说,上述条件均能满足。水的吸收系数越高,辐射强度就越弱,杀菌能力降低;由于光不能透过固体物质,故水中悬浮颗粒会降低紫外线的杀菌效率;水中钙镁离子对紫外线吸收很小,因此紫外灯灭菌特别适用于纯化水系统。
④灯管功率  灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加,灯的辐射能量随之降低,杀菌效果亦下降。试验证明,1000W的紫外线灯点燃1000h后,其辐射能量将降低40%左右。此外,还应注意保持稳定的供电电压,以保证获得所需要的紫外线能量。
如上所述,随着时间的推移,紫外灯的功率会逐渐减弱,一般低于原功率的70%即应更换。现国外使用的紫外灯均带功率显示器,不需要人工对使用时间进行累计和计算。当使用不带功率显示器紫外灯时,应以适当方式记录紫外灯的累计工作时间,以防止灯管超过使用期而影响制药用水系统的正常运行。
⑤灯管周围的介质温度  紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。当灯管周围的介质温度很低时,辐射能量降低,影响杀菌效果。当灯管直接与低温的水接触时,杀菌效果很差。若灯管周围的介质温度接近0℃时,紫外线灯则难以起动并进入正常杀菌状态。若以灯管表面温度40℃时的杀菌效率定为100%,32℃及52℃时的效率则只有85%左右,所以通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内,以便使灯管与套管之间形成环状空气夹层,这样,既可及时散发掉灯管本身的热量,又可避免低温水对紫外灯管发光功能的影响,并使其周围的温度保持在25-35℃左右的最佳运行状态。
⑥石英套管  石英套管的质量和壁厚与紫外线的透过率有关,石英材料的纯度高,透过紫外线的性能好。使用过程中应定期将套管抽出,用无水乙醇擦拭,以保持石英套管清洁状态。通常,清洁频率为每年至少1次。
紫外线杀菌灯最好长期连续运行,在进行杀菌前,应预热10-30min。应尽量减少灯的启闭次数,灯每开关1次,将减少3h的使用寿命。另外要求网路电压稳定,波动范围不得超过额定电压的5%,否则应安装稳压器。
应当注意,水层的厚度同紫外线杀菌效果有很大关系。例如,对于水流速度不超过250L/h的管路,以30W的低压汞灯对1cm厚的水层灭菌时,灭菌效率可达90%;对2cm厚的水层的灭菌效率在73%;对3cm厚的水层灭菌效率为56%;对4cm厚的水层则下降到40%。因此,在上述流速条件下,紫外线有效灭菌水层厚度不超过2.2cm。如果水中含有芽胞细菌,水层厚度应减少至1.4cm,水的流速减少至90L/h。如果水中含有泥砂污物,则有效水层厚度还应下降,水流速度亦减小。否则就达不到预期的灭菌效果。
制药用水热原的去除
去除热原是制药用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始,直到注射用水的使用点,水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求,如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。中国及美国现行版药典中,对纯化水尚没有控制内素的标准,但在欧洲药典2000增补版中,已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定,这意味着对制药用水内毒素的控制将会更加严格。至于对注射用水,中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准已完全一致。现拟对制药用水系统去除热原常见的方法作一简单介绍。
1、反渗透
反渗透膜的孔径最小,按其阻滞污染物(包括热原)的分子量大小计,一般在100~200之间。由于热原的分子量在5×104以上,其直径大小一般在1~50μm之间,因此能被有效去除。美国药典将反渗透作为注射用水的生产方法,意味着反渗透技术在去除热原方面的成熟。
2、超过滤
微孔滤膜过滤有某种去除热原的功效。它利用筛分、静电吸附、架桥,利用微孔滤膜拦截直径比较大的那一部分热原物质。应当指出,这种去除是很不完全的,直径比较小的热原物质会通过0.22μm的微孔滤膜,微小的热原可以透过0.025μm的滤膜,最小的热原体可以穿透所有的微孔滤膜,污染水体。由于热原分子量越大,致热作用就越强,因此利用微孔滤膜进行除菌过滤时,客观上可能会起到某些截留热原的积极作用,但它不能作为去除热原的可靠方法而单独使用。
其实,超过滤(utra  filtration 俗称超滤)、微过滤(micro filtration 俗称微滤)和反渗透均属于膜分离技术,它们之间各有分工,但并不存在明显的界限。超滤膜孔径大的一端与微孔滤膜相重叠,小孔一端与反渗相重叠。从非匀质超滤膜电子扫描图可以看到,超滤的过滤介质具有类似筛网的结构,而过滤仅限于滤膜的表面。
与反渗透不同,超滤不是靠渗透而是靠机械法分离的,超滤过程同时发生三种情况:被分离物吸附滞留——被阻塞或截留在膜的表面,并实现筛分。超滤膜的孔径大致在0.005~1μm之间,细菌的大小在0.2~800μm之间,因此用超滤膜可去除细菌。然而,对人体致热原效应的热原分子量为80万~100万,自然存在的热原群体是个混合体,小的一端仅为10-3μm,因此,用以截留热原的超滤膜的分子量级需小至1万~8万,方能有效去除热原。以下举了不同型号和规格的过滤器去除热原的效果。表4.1中溶液细菌内毒素量为1μg/ml,滤膜的规格分别以名义孔径和分子量表示。
表4.1   不同方式过滤后细菌内毒素的浓度

样品成分 滤液中细菌内毒素的浓度
PVDF PVDF 聚砜 聚砜 聚砜
0.22μm孔径 0.22μm孔径 1000000分子量 100000分子量 10000分子量
1000 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
盐水 1000 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
氯化镁 <0.1 <0.1 <0.1
乙二胺四乙酸 1000 <0.1 <0.1
脱氢胆酸钠 1000 10 <0.1
脱氢胆酸钠
+EDTA
1000 1000 <0.1
超滤与微孔过滤的方式不同。微孔过滤为静态过滤,将溶液搅拌,以消除浓差极化层;超滤则是动态过滤,滤膜表面不断受到流动溶液的冲刷,故不易形成浓差极化层。
反渗透、超滤、微孔膜过滤有其相似之处,它们都是在压差的驱动下,利用膜的特定性能将水中离子、分子、胶体、热原、微生物等微粒分离,但它们分离的机理及对象有所不同。上表列出了这类膜的孔径以及被截留物质的粒度范围。从表中可以看出,反渗透膜只允许1nm以下的无机离子为其主要分离对象,故有良好的除盐作用,而超滤、微孔膜过滤并无除盐性能。
3、吸附法除热原
使用吸附的方法也可以有效的去除热原,常用的材料是活性炭、阴离子交换树脂、硫酸钡、石棉等。24版美国药典收载了活性炭、大分子阴离子交换树脂去除热原的方法。在制药用水系统,实际使用的也是这两种材料。活性炭吸附是去除热原最常采用的方法,它通常要与薄膜过滤器联合使用,以防止活性炭进入下道工序。使用大分子阴离子交换树脂去除热原,它对药液中内毒素污染程度较低,比较适用。
由于热原不具有挥发性。因此去除热原最有效的方法是蒸馏法。在多效蒸馏水机中,将纯化水蒸馏,无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水,以旋风分离法进行离心分离,收集已去除热原的蒸馏水,将有热原的浓缩水排放。用这种分离方法一般可使热原的污染水平降低2.5~3个对数单位。各种型号的老式蒸馏水机去除热原的能力要差一些,但蒸馏作为一种去除热原的有效方法是可以肯定的。
制药用水贮存与分配系统的设计
一、    配管的坡度
配管设计中应为管道的敷设考虑适当的坡度,以利于管道的排水。即管道在安装时必须考虑使所有管内的水都能排净。这个要求应作为设计参数确定在系统中。制药用水系统管道的排水坡度一般取1%或1cm/m。这个要求对纯化水和注射用水系统管道均适用。配管系统中如有积水,还必须设置积水排泄点和阀门。但应注意,排水点数量必须尽量少。
二、配水管道参数的计算
制药工艺过程用水的量是根据工艺过程、产品的性质、制药设备的性能和药厂所处地区的水资源情况等多种条件确定的。通过分析对每一个用水点注射用水的使用情况来确定。
通常,工艺用水量的计算按照两种主要的用水情况进行。一种是根据单位时间工艺生产流程中某种耗水量最大的设备为基础考虑,即考虑工艺生产中最大(或峰值)用水量及最大(或峰值)用水时间;另一种是按照消耗在单位产品上的平均用水量(这个水量包括辅助用水)来计算。无论采用哪一种算法,应尽量考虑生产工艺用水的需求,应在药品制造的整个生产周期内比较均匀,并具有规律性;同时应尽量考虑为适应生产发展,水系统未来可能的规模扩展。。。
为满足工艺过程的各种需要,制药工艺过程的设计用水量是根据具体的药品品种在生产工艺过程中的直接用水量和辅助过程间接用水量之和决定的。即在考虑生产的具体品种和生产安排诸方面因素后,根据上述工艺分配输送管道的设计形式和要求原则来具体确定。而其计算用水量则由一天中生产过程的高峰用量与平均用量综合确定。不同药品生产过程,其用水量的情况相差很悬殊。
2.1生产工艺用水点情况和用水量标准
工艺用水系统中的用水量与采用的工艺用水设备的完善程度、药品生产的工艺方法、生产地水资源的情况等因素有关。通常,工艺用水的变化比较大。一般来说,工艺用水点越多,用水工艺设备越完善,每天中用水的不均匀性就越小。
制药用水的情况因各个工艺用水点的使用条件不同,差异很大。如前所述,工艺用水系统分单个与多个用水点、仅为高温用水点或仅为低温用水点、既有高温用水点又有低温用水点、不同水温的用水点中,既有同时使用各种水温的情况,又有分时使用不同水温的情况,等等。因此,用水点的用水情况很难简单地确定。必须在设计计算以前确定制药用水系统的贮存、分配输送方式,以确定出在此基础上的最大瞬时用水量。然后,再根据工艺过程中的最大瞬时用水量进行计算。
工艺过程中最大用水量的标准,根据药品生产的全年产量,按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定,确定用水量的过程中应考虑所设置的工艺用水贮罐的调节能力。
2.2系统设计流量的确定
设计工艺用水管道,需要通过水力计算确定管道的直径和水的阻力损失。其主要的设计依据就是工艺管道所通过的设计秒流量数值。设计秒流量值的确定需要考虑工艺用水量的实际情况、用水量的变化以及影响的因素等。
通常,按照全部用水点同时使用确定流量。按照生产线内用水设备的完善程度,设计的秒流量为:
          q=Σn q max c
式中q——工艺因素的设计秒流量,m3/s;
n——用水点与用水设备的数据;
q max——用水点的最大出水量,m3/h;
c——用水点同时使用系数,通常可选取0.5-0.8。
2.3管道内部的设计流速
制药用水是流体的一种类型,它具有流体的普遍特性。流体在管道中流动时,每单位时间内流经任一截面的体积称为体积流量。而管道内部流体的速度是指流体每单位时间内所流经的距离。制药用水管道内部的输送速度与系统中水的流体动力特性有密切的关系。因此,针对制药用水的特殊性,利用水的流体动力特性,恰当地选取分配输送管道内水流速度,对于工艺用水系统的设计至关重要。
制药用水系统管道内的水力计算与普通给水管道内水力计算的主要区别在于:制药用水系统的水力计算应仔细地考虑微生物控制对水系统中的流体动力特性的特殊要求。具体就是在制药用水系统中越来越多地采用各种消毒、灭菌设施;并且将传统的单向直流给水系统改变为串联循环方式。
这些区别给制药用水系统流体动力条件的设计与安装带来了一系列意义深刻的变化:例如,为控制管道系统内微生物的滋留,减少微生物膜生长的可能性等。
为此,美国药典对制药用水系统中的水流状态提出了明确的要求,希望工艺用水处于“湍流状态”下流动。这就需要通过对流体动力学特性的了解,来理解美国药典要求使用“湍流状态”概念的特殊意义。
通常,流体的速度在管道内部横断面的各个具体点上是不一样的。流体在管道内部中心处,流速最大;愈靠近管道的管壁,流速愈小;而在紧靠管壁处,由于流体质点附着于管道的内壁上,其流速等于零。工业上流体管道内部的流动速度,可供参考的有以下的经验数值:
(1)普通液体在管道内部流动时大都选用小于3 m/s的流速,对于粘性液体选用0.5~1.0 m/s,在一般情况可选取的流速为1.5~3 m/s;
(2)低压工业气体的流速一般为8~15m/s,较高压力的工业气体则为15~25 m/s,饱和蒸汽的流速可选择20~30 m/s,而过热蒸汽的流速可选择为30~50 m/s。
流体运动的类型可从雷诺实验中观察到。雷诺根据以不同流体和不同管径获得的实验结果,证明了支配流体流动形式的因素,除流体的流速q外,尚有流体流过导管直径d、流体的密度ρ和流体的黏度ц。流体流动的类型由dqρ/ц所决定。此数值称为雷诺准数,以Re表示。根据雷诺实验,可将流体在管道内的流动状态分为平行流(滞流)和湍流两种情况。
应注意,雷诺准数为一个纯粹数值,没有单位,因而是无因次数。在计算之中,只要采用的单位一致,对于任何单位都可得到同样的数值。例如在米·千克—秒制中雷诺准数的单位为:
dqρ/ц=(m)(m/s)(kg·s2/ m4)/( kg·s / m2)
       =(m)0(kg)0(s0)
式中所有单位全可消去,所剩下的为决定流体流动类型的数值。而采用尺-磅-秒英制时也能得到同样的结果。雷诺实验表明,当Re数值小于2300时,流体为滞流状态流动。Re数值若大于2300,流体流动的状态则开始转变为湍流。但应注意,由于物质的惯性存在,从滞流状转变为湍流状态并不是突然的,而是会经过一个过渡阶段,通常将这个过渡阶段称之为过渡流,其Re数值由2300到4000左右,有时可延到10000以上。因而只有当Re等于或大于10000时,才能得到稳定的湍流。
由滞流变为湍流的状况称为临界状况,一般都以2300为Re的临界值。须注意,这个临界值系与许多条件有关,特别是流体的进入情况,管壁的粗糙度等。
由此可见,在制药用水系统中,如果只讲管道内部水的流动,尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件,只有当水流过程的雷诺数Re达到10000,真正形成了稳定的湍流时,才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。由于微生物的分子量要比水分子量大得多,即使管壁处的流速为零,如果已经形成了稳定的湍流,水中的微生物便处在无法滞留的环境条件中。相反,如果在制药用水系统的设计和安装过程中,没有对水系统的设计及建造细节加以特别的关注,就会造成流速过低、管壁粗糙、管路上存在死水管段的结果,或者选用了结构不利于控制微生物的阀门等等,微生物就完全有可能依赖于由此造成的客观条件,在工艺用水系统管道的内壁上积累生成微生物膜,从而对制药用水系统造成微生物污染。
(1)                滞流
流体在管道内部流动时,其每个流体质点稳定地沿着与管轴中心平行的方向有条不紊的流动。此种流动称为平行流动(层流)或粘滞流动,简称滞流。流体处于滞流状态下时,流速沿导管直径依抛物线的规律分布。此时管道中心的速度最大,沿曲线渐近管壁,则速度渐小至等于零,其平均速度为管中心速度之一半。
(2)                湍流
流体在管道内部流动时,流体质点不按同一方向移动,而是作不规则的曲线运动,各质点的运动速度在大小和方向上都随时间发生变化,流体质点间的运动迹线极其紊乱而流线很易改变的流动称为紊流或湍状流动,简称湍流。当流体处于湍流状态时,曲线形状与抛物线相似,但顶端稍宽。由于在湍流中流体质点的相互撞碰,其流速在大小和方向上均时有变化,并趋向于一个平均值。因此,湍流的状态愈明显,其曲线的顶端愈平坦,当处于十分稳定的湍流状态时,其平均速度为管中心最大速度的0.8~0.9倍左右。
按照上述对流速在管道内部分布的描述可知,即使流体确为湍流,其接近管壁处仍可能存在一层滞流的边界层。这个边界层实际上包括真正的滞流层与过渡层。在真正的滞流层中,流体速度近似地成直线下降,到管壁处速度趋于零。过渡层则介乎真正滞流层与流体主体之间。边界层的厚度为Re数的函数。
因此,在流体流动中并不存在单纯的湍流,也没有纯粹的滞流。实际上,在湍流中同时有滞流层存在;而在滞流中也可能有湍流的存在,这是因为部分流体质点在滞流时有变形和旋转的现象。流体边界层的存在,对其传热和扩散过程都会产生很大的影响。
上述流速分布情况系指流体的流动已达稳定状态而言。流体在进入管道后需要流经一定距离,其稳定的状态才能真正形成。对于湍流,实验证明,其流经的直管距离达到40倍管道直径以后,稳定的状态才方可获得。
另外,流速的分布规律只有在等温状态下才是成立的,即要求流体中各点的温度是一致的、恒定不变的。
2.4制药用水系统管道的阻力计算
工艺用水管道的水力计算,通常,根据各用水点的使用位置,先绘出系统管网轴测图,再根据管网中各管段的设计秒流量,按照制药用水的流动应处于湍流状态,即管内水流速度大于2m/s的要求,计算各管段的管径、管道阻力损失,进而确定工艺用水系统所需的输送压力,选择供水泵。
(1)确定输水管径
在求得轴测图中各管段的设计秒流量后,根据下述水力学公式计算和控制流速,选择管径:
         di=18.8(Qg/υ)1/2
式中di——管道的内径,m;
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